2017年，诺华以39亿美元的代价收购Advanced Accelerator Applications（AAA）获得其放射性偶联药物Lutathera。
2024年，诺华与PeptiDream达成合作，共同开发大环态靶向偶联核药。
不知不觉间，诺华在环肽RDC领域的布局已超过8年，而也正是这8年时间里，越来越多MNC药企也开始追随诺华的脚步。
尤其是近几年围绕RDC进行的系列合作中，其所用的主要载体中大多是围绕大环肽进行，似乎预示着环肽或是未来RDC的重大趋势。
核药终极武器，多肽RDC
对于所有偶联药物而言，选择一个理想的载体将有效载荷递送至特定肿瘤细胞，通常情况下要比选择合适的有效载荷更为重要，也是取得更好治疗效果的基础，尤其是RDC领域（核素可选择范围较小）。
因此，一个理想的RDC靶向载体务必要具备高亲和力、高特异性、无免疫原性、易生产、易改造等优势，这也诞生了如今RDC领域三个不同的靶向载荷种类，即抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物（SMRC）和多肽偶联核素药物（PRC），其中多肽偶联核素药物（PRC）则是目前的热门研发方向，也是MNC大肆布局的重点领域。详见《当MNC开始大肆布局PRC之后？》
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可以说，将多肽与放射性核素或放射性同位素相结合，让RDC领域有了再次爆火的潜质，毕竟相较传统RDC技术，多肽偶联核素药物的优点实在太多。
更低的分子量：较小的体积使其更容易进入肿瘤内部组织，发挥杀伤作用。
更低的免疫原性：具备较高肿瘤穿透性的同时，却几乎不会产生免疫原性。
非肝代谢：肾脏代谢为主，血液清除较快，半衰期更短。
改造性更高：由于多肽序列短，其结构更加灵活，使得引入非天然氨基酸和形成环肽等修饰和偶联更加容易，这些都提高了靶向性和稳定性。
多肽序列短，其结构更加灵活，合成修饰简单。
但同时，多肽偶联核素也存在较为明显的局限性，比如在有效性方面，剂量相同的情况下，传统肽药物的效果更不明显。而要想达到同样的效果，一方面药物剂量比较大，安全性存在问题，其次生产成本也会成倍增加。
因此，现如今关于多肽偶联核素的研究多围绕克服传统多肽药物弱点进行，这个阶段也不断诞生出一系列有特点的Biotech企业与技术平台。
环肽RDC登场
在对多肽偶联核素药物的优点与局限性有了大致了解之后，如何有效利用多肽易修饰的特点，进行更多可能性探索成为关键，在此前提之下，环肽RDC应运而生。
所谓环肽RDC，即将传统靶向线性多肽改造成环肽，使其具备了很多原本不具备的特点：
首先，相较线性多肽，其不再具备末端的氨基和羧基，有效避免外肽酶对末端游离基团的水解效应，而这是环肽得以存在的基础，这直接导致环肽RDC的稳定性大幅提升。
其次，一方面由于环肽环状结构的刚性，其构象变化受到了极大的限制；另一方面，环肽较大的表面积，也使得其与靶点蛋白间具有高度亲和力及识别特异性。
最后，更为重要的一点是，环肽由于分子量小，因此需要有穿过非极性细胞膜的考量，而其分子内形成的氢键可以起到对极性表面的遮盖，从而达到增强分子的脂溶性来增强对细胞膜的渗透性。
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环肽成为RDC的未来设计关键
据有关资料，截至目前全球范围内共有9个RDC获批上市，其中有4个为环肽RDC，均主要用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗与诊断。
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而由于早期偶联药物的主要方向集中于ADC等领域，导致RDC发展相对较晚，这也导致大多数环肽RDC均处于临床早期阶段，靶点在SSTR的基础上，新增了MC1R、αvβ3、αvβ6等多个靶点，设计放射性同位素主要有177Lu、68Ga、64Cu、90Y、18F、225Ac及212Pb等，治疗性集中于177Lu、90Y、225Ac及212Pb。
目前，诺华治疗向环肽RDC产品Lutathera已初具商业化规模，2023年销量已达6亿美元，2024年有望突破7亿大关。
而随着环肽药物在现代药物中扮演的角色越来越重要，其独特的化学结构和广泛的应用前景为“难以成药”靶点提供了希望，加之同位素治疗场景在数十年临床治疗上的经验积累，未来在高通量筛选技术、人工智能和新型开发平台的帮助之下，环肽RDC的市场想象空间很大。
一方面成药性验证已通过，另一方面商业化可能也已具备，未来RDC设计或将以环肽为主要形式。
MNC入局，环肽RDC迅速发展
一直以来，评判一个新兴技术是否具备前景，最直接方式就是看MNC对其的兴趣程度，这一点从PD-1、GLP-1、单抗、双抗均能明显看出。
而根据MNC入局环肽RDC的时间节点，可将环肽RDC的发展划分为三个主要阶段：
初步探索阶段：2010-2022年
2014年：拜耳以26亿美元收购ALGETA，初次获得放射性药物资产。
2017年：诺华通过收购Advanced Accelerator Applications（AAA），开始布局放射性药物领域，为后续环肽RDC的开发奠定基础。
2017年，强生领投Fusion Pharmaceuticals的2500万美元A轮融资，正式进入核药领域。
2018年，诺华又收购Endocytede的Pluvicto和255Ac-PSMA-617的权益。
2018年：Lutathera获得FDA批准，成为首个用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物，标志着环肽RDC领域的重大突破。
2022年，诺华的Pluvicto获得FDA批准，成为首个用于PSMA阳性前列腺癌的环肽RDC药物。
集中爆发阶段：2023年
2023年3月，阿斯利康收购Fusion Pharmaceuticals所有流通股，入局入RDC市场的竞争。
2023年5月，拜耳与Bicycle Therapeutics达成合作协议，共同开发多款基于双环肽的RDC药物。
2023年9月，罗氏基因泰克与PeptiDream达成协议，合作进行新型大环肽-放射性同位素偶联药物的开发。
2023年10月，礼来以14亿美元收购核药公司POINT Biopharma。后者核心产品PNT2002是一种前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体疗法，对标产品及诺华的Pluvicto。
2023年12月，BMS以41亿美元收购RayzeBio，其核心资产在于其选择α放射性核素作为有效载体，而靶向载体则是一种RayzeBio的新型专利肽，靶向glypican-3（GPC3），用于治疗肝细胞癌。
继续扩张阶段：2024年
2024年1月，默克与Unnatural Products达成合作，促进针对肿瘤靶向治疗的大环分子类药物。
2024年4月30日，诺华与PeptiDream达成合作协议，共同开发多款大环态靶向偶联核药，这是两家公司2019年达成环肽PDC合作之后又一次牵手。
2024年5月，诺华更新了一笔预付款高达10亿美元、里程碑款7.5亿美元的收购动态。根据公告，Mariana Oncology的并入，将帮助诺华进一步加深在放射性配体（RLTs）疗法的布局。
总体上而言，在环肽RDC发展的早期阶段，其参与玩家并不多，仅诺华、拜耳等少数几家MNC企业布局，而诺华的整体成就最高，也是在这个阶段，诺华开始坐上了RDC领域龙头的宝座；2023年，环肽RDC领域才开始爆发，如阿斯利康、罗氏、拜耳、礼来、BMS等多家MNC企业开始频繁与Biotech合作。2024年，环肽RDC延续了去年的市场热情，不仅陆续有MNC入局，诺华再次加快了其环肽RDC的布局力度。
当然，上述MNC在环肽RDC领域的布局对于全球环肽RDC合作还只是冰山一角，更多未透露合作详情，技术企业间的早期合作也正在看不到的地方进行着。
目前来看，以Bicycle Therapeutics、Peptidream为首一系列RDC Biotech企业，与诺华、拜耳、BMS等一种MNC药企之间正在形成一种良性的共赢模式，即Biotech提供源头技术与成药性评估，并将其高价出售/授权于MNC药企，完成企业自身迅速发展、获得巨额回报。而MNC则借用其强大的资金实力以及更重要的供应链优势，正在全球范围内寻找优质潜力管线。
可以预测，不出5年，环肽RDC领域必将迎来一番翻天覆地的变化。
中国环肽RDC，道阻且长
照理说，包括RDC在内的所有放射性核素相关产业都面临一个较为特殊的局面，即受限于安全性考虑，绝大多数核素相关产业的监管较严格，尤其是治疗向RDC这样的领域，通常情况下都只能选择短半衰期核素，这就导致其提前批量生产与长途运输的可能性丧失，本土运营的优势相对较大。
这也就是说，在同等疗效的情况下，未来承担中国环肽RDC生产的主力理应是国内药企，海外MNC药企的竞争力并不强。
但放眼国内相关领域，不仅是环肽RDC，甚至连RDC药物，我国也尚无获批上市产品。
国内领域部分在研RDC管线
数据来源：药智数据，药智咨询整理
有关数据显示，目前国内已有超过30条RDC管线在研，但其中绝大多数环肽RDC管线临床进度较为靠前，并且由于RDC门槛较高，导致国内布局企业相对较少。整体上，本土RDC较海外市场无论是管线数量，还是临床阶段都差距较大。
数据来源：药智数据、公开数据整理（人工不完全统计，仅供参考）
目前，东诚药业和远大医药是国内RDC研发领域的领跑者，拥有多个进入临床研究阶段的RDC产品，其他国内企业如瑞迪奥医药、恒瑞医药、诺宇医药、智核生物等也在积极布局RDC赛道。预计未来几年，随着环肽RDC药物领域基础研究进展上述企业也将成为领域的重要推动者。
小结
总而言之，随着多肽/环肽在RDC领域的核心优势与出彩表现，越来越多药企正在逐渐被该领域所吸引，尤其是近两年在诺华的引领之下，越来越多MNC药企正在逐渐向环肽RDC领域大肆进发，俨然有了当初PD-1与单抗的样子。
但与此同时，国内环肽RDC领域的发展较海外却相对落后，多数管线尚处于临床前期，且由于RDC领域门槛较高，导致该领域的市场竞争并不充分，这也导致RDC领域看似表面火热，实则真正关注的该技术的企业并不多。
如今，在环肽有望成为未来RDC设计的关键趋势之下，为何国内药企不能再进一步，率先抢占国内市场？